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1. One-Pot Synthesis of Customized Metal-Phenolic-Network-Coated AIE Dots for In Vivo Bioimaging

聚集诱导发光材料(Aggregation-Induced Emission, AIE)与无机金属的结合在生物医学成像和治疗领域有广阔的应用前景。借助于无机金属在核磁共振成像(MRI)和断层成像(CT)等各种成像模态中的卓越表现，基于AIE荧光分子的有机-无机复合材料可以在生物活体成像中同时实现高时空分辨率和高灵敏度。然而，目前AIE材料与无机金属的结合方法一般不具有普遍适用性，而且在合成制备方面遇到诸多难题。因此急需探索一种简单易用的通用方法用于整合有机AIE材料和无机金属的优势。

2.?Evoking highly immunogenic ferroptosis aided by intramolecular motion-induced photo-hyperthermia for cancer therapy

近期，铁死亡作为一种新型的细胞死亡模式，被广泛应用于癌症治疗。尤其是在肿瘤细胞对凋亡，自噬等其他死亡通路不敏感时，仍然能够有效诱导铁死亡进而杀灭肿瘤细胞。因此铁死亡在癌症的治疗当中展示出了巨大的优势。然而，目前的铁死亡诱导剂虽然能够诱导肿瘤细胞铁死亡，但是在铁死亡过程中其细胞死亡免疫原性仍然有待提高。免疫原性的提高能够引起机体特异性抗肿瘤应答，有助于提升免疫治疗的疗效，是目前肿瘤细胞死亡诱导剂的重要发展方向之一。

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02 研究方法

1. One-Pot Synthesis of Customized Metal-Phenolic-Network-Coated AIE Dots for In Vivo Bioimaging

图1?AIE分子2TPEA-AQ的光物理和聚集态性质

图2?AIE核壳纳米结构的制备与实验表征

据文献报道，单宁酸(TA)与金属离子(M??)的配位作用可以形成多功能金属多酚网络(MPN)，且MPN可以附着在多种纳米材料表面以构造有机-无机杂化的生物医用功能材料。考虑到AIE纳米聚集体的多芳香环表面和TA分子中苯环基元之间的疏水相互作用，MPN材料理论上亦可以沉积在AIE纳米聚集体表面从而制备有机-无机复合的核壳纳米颗粒，同时表面的亲水多酚亦有助于提高所得到的纳米颗粒的胶体稳定性。基于这样一个想法，作者合成了一个红色荧光的AIE分子2TPEA-AQ，用于研究其与MPN在水中的自组装过程。通过将含有AIE分子的四氢呋喃(THF)溶液滴入含有TA和Fe??的MPN水溶液，作者成功地以一锅法制备了以AIE纳米聚集体为核和以MPN为壳的纳米颗粒，核壳的构造进一步通过能量色散X射线谱(EDX)和X射线光电子能谱分析(XPS)等实验证实。与已报道文献不同的是，传统的MPN沉积方法都是基于先形成模板再沉积的实验思路，本文采用了聚集和沉积协同进行的方法，为大规模连续制备MPN附着的纳米材料提供了新的合成策略。

图3?自组装过程的机理，对于多种AIE分子的普遍适用性以及纳米颗粒的胶体稳定性

图4?加入的金属量和种类对所形成纳米结构形貌和光物理性质的影响

在文章中，作者用凝聚作用(Coacervation)或者叫相分离(Phase separation)解释了自组装过程的机制。研究表明，很多生物大分子,例如蛋白质，在外界理化条件的刺激下，会自发通过凝聚作用形成聚集体。类似地，当含有疏水AIE分子的THF溶液与含有MPN的水溶液混合时，水与THF的交换过程使得含有AIE分子的THF溶液过饱和，AIE分子析出形成纳米聚集体。另一方面，对于含有MPN的水溶液而言，THF的滴入使得亲水的MPN发生凝聚作用，并且在AIE纳米聚集体的疏水表面沉积进而相互交联形成3D复合物网络。随着pH的调整，最终形成稳定的核壳纳米结构。从这个实验现象可以得出，在自组装过程中，AIE分子的成核速度与MPN的沉积速度应该处于同一个量级，因此，维持聚集和沉积过程的平衡对于制备这种类型的纳米颗粒至关重要。作者进一步探究了纳米颗粒的稳定性，实验结果表明，以MPN为表面的AIE纳米颗粒在PBS中会因为盐离子的屏蔽效应发生聚集而形成微米级颗粒，但是蛋白质的加入可以提高其稳定性，因此这种AIE纳米颗粒在富蛋白质分子的生物基质中也具有很好的胶体稳定性。另外，其他AIE分子，包括TPE-COOH ，TPETPA-FN，HPS和2TPE-NDTA，都可以通过这种自组装的方法得到稳定的纳米颗粒，这体现了一锅法制备策略的普通适用性。在后续的研究中，作者还探索了铁离子加入量以及使用其它金属离子(Ti??, Cu??, Ni??)对于所形成纳米颗粒形貌和光物理性质的影响，结果表明这些变量都会对最终形成的纳米核壳结构的理化性质产生影响。总体来说，本文展示的纳米组装方法可以实现对核壳两个组分的灵活调整，在实际应用中可以根据所需目标定制化制备纳米颗粒。

基于AIE分子的光致发光性质和MPN壳层的多功能特性，以MPN为壳的AIE纳米颗粒提供了一个优越的多模态生物成像平台。作为一个概念展示，以TA/Fe??复合物为壳的AIE纳米颗粒(2TPEA-AQ@AIE-TFe dots)在A549荷瘤小鼠模型中实现了MRI和荧光的双模态成像。此外，以TA/Cu??复合物为壳的AIE纳米颗粒(2TPEA-AQ@AIE-TCu dots)还实现了在斑马鱼血管系统中血液循环过程的实时可视化，体现了这种纳米颗粒在血液中的长循环和抗污能力。

图5?2TPEA-AQ@AIE-TFe dots在A549荷瘤小鼠模型上实现MRI和荧光的双模态成像

图6?2TPEA-AQ@AIE-TCu dots在斑马鱼模型上的血液循环过程的实时可视化

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文章中作者合成了一种新的基于激发态分子运动产热的光热分子TPA-NDTA（图1），并通过纳米颗粒制备方法将其制备成为生物安全性良好的光热纳米探针，该纳米探针具较高的光热转换效率（58.6%），长波长吸收（700-1100nm）和优异的稳定性（包括光稳定性、热稳定性和氧化稳定性）。作者将其用于与铁死亡诱导剂RSL3的联合使用，证明了该纳米探针所产生的光热能够有效增强铁死亡诱导剂的杀伤效果以及铁死亡过程中的免疫原性，并通过动物实验验证了协同后免疫应答的效果，同时分析了其背后的免疫学基本原理。

作者首先通过化学合成制备了TPA-NDTA分子，随后将其用DSPE-PEG????制备成了纳米颗粒，并对纳米颗粒的尺寸和紫薇吸收等基本性质进行了表征，（图1）。随后作者对其光热性能进行了详细的测试，通过与市售的ICG分子进行对比，展示了该纳米探针良好的光热转化效率和优异的稳定性。同时，作者通过光声测试，也表明了该纳米探针良好的光声成像能力，（图2）。在溶液测试取得良好结果后，作者进行了详细的细胞实验，通过使用4T1小鼠三阴性乳腺癌模型，在细胞水平验证了该纳米探针所产生光热对铁死亡诱导剂的增敏作用以及增强铁死亡过程中免疫原性的效果。并且通过使用铁死亡抑制剂，证明了其增敏和增强铁死亡免疫原性均主要通过强化的铁死亡通路进行。

在细胞水平验证完成之后，作者构建了4T1小鼠皮下肿瘤模型，在小鼠模型中，通过静脉注射纳米探针，实现了低功率激光照射的肿瘤局部热疗，该热疗显著增强了铁死亡诱导剂RSL3的杀伤作用，并且通过对肿瘤以及淋巴结中免疫细胞的分析，证明了光热能够显著增强肿瘤铁死亡的免疫原性，（图3）。之后作者通过构建双边4T1小鼠肿瘤模型，考察了单侧局部肿瘤协同治疗后，另一测未做任何治疗的肿瘤生长情况，发现另一侧肿瘤生长在实验组中受到了明显的抑制。进一步的免疫分析表明，其中具有显著增多的T淋巴细胞浸润，表明了光热纳米材料对铁死亡诱导剂具有显著的系统性抗肿瘤免疫应答的提升，（图4）。总之，作者通过使用光热纳米颗粒，证明了光热能够帮助铁死亡诱导剂诱导出具有更高免疫原性的铁死亡，为铁死亡的肿瘤治疗提供了新的思路。

图1?TPA-DNATA分子的合成以及制备成纳米探针的基本表征。(a)合成路线图；（b）纳米颗粒产生光热的基本原理；(c)纳米颗粒大小形貌表征；（d）纳米颗粒的吸收图谱。

图2?TPA-NDTA 纳米探针的光热性能、稳定性以及光声性能的表征。（a-c）纳米颗粒光热转换效率的表征；（d-g）纳米颗粒光、热、氧化稳定性能的表征；（h-i）纳米颗粒光声成像性能的表征。

图3?4T1肿瘤模型中验证TPA-NDTA产生光热对铁死亡诱导剂RSL3在杀伤效果和免疫原性两方面的提升作用。(a-e)表明在4T1小鼠皮下肿瘤模型中治疗效果的验证；

(f-g)表明肿瘤组织中钙网蛋白的表达情况；（h-j）淋巴结中DC细胞的成熟情况；（j-k）肿瘤组织中T细胞的浸润情况。

图4?双边肿瘤模型验证系统性免疫应答效果。(a-b)双边肿瘤模型中治疗过程以及未治疗测肿瘤的生长情况；

（c-d）未治疗测肿瘤组织中T淋巴细胞的浸润情况；（e）协同治疗的原理图以及治疗的免疫学机制展示。

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03 研究结论

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04 教授简介

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唐本忠，开元985棋牌最新官网（深圳）理工学院院长，校长学勤讲座教授，博士生导师,中国科学院院士、发展中国家科学院院士、亚太材料科学院院士、国际生物材料科学与工程学会联合会会士、英国皇家化学会会士、中国化学会会士。现任德国Wiley出版社发行的Aggregate(《聚集体》)杂志主编，以及20多家国际科学杂志顾问、编委或客座编辑等。在国内外顶尖杂志上已发表学术论文1700多篇，他引十三万余次，h指数为163。曾先后获得多项荣誉及奖励，于2002年获得由国家自然科学基金授予的“杰出青年学者”（B类，海外华裔科学家）称号，2007年获国家自然科学二等奖、Croucher基金会高级研究员奖、中国化学会王葆仁奖和Elsevier杂志社冯新德奖，2012获Science China Chemistry杰出贡献奖、美国化学学会高分子材料部：科学与工程分会Macro2012讲座奖等，2014年获伊朗国家科技部科学技术研究组织颁发的Khwarizmi国际奖和2015年获广州市荣誉市民。连续2014-2021年当选全球材料和化学领域“高被引科学家”。荣获2017年度何梁何利基金科学与技术进步奖，以第一项目完成人身份凭“聚集诱导发光”项目获得2017年度国家自然科学一等奖，并获得科技盛典-CCTV2018年度科技创新人物。2021年第七届Nano Today Conference中荣获Nano Today Award奖项，以表彰其在纳米结构材料领域的开创性研究，值得注意的是首位中国科学家获此荣誉。

赵征，开元985棋牌最新官网（深圳）理工学院助理教授，生命与健康科学学院兼职助理教授，博导，校长青年学者。赵征教授于中国科学院上海有机化学研究所取得博士学位，后赴香港科技大学化学系进行博士后研究，2021年加入开元985棋牌最新官网（深圳）理工学院担任助理教授开展研究工作。近年来围绕激发态的分子运动调控，对 AIE 分子的发光机理、构-效关系以及功能性以及应用探索等进行了系统深入的研究，在提高 AIE 分子的电荷传输和发光效率、发展固态分子运动调控的策略、揭示激发态分子运动的本质等方面取得了一系列创新性的研究成果。已在Nat. Commun、Angew. Chem. Int. Ed.、Matter、ACS Nano.、Adv. Mater、Adv. Funct. Mater.、Nat. Sci. Rev、Mater. Today、Chem. Sci.等国际顶级期刊发表论文70余篇，论文总计被引用4000余次，H-index为37。目前兼任科学出版社聚集诱导发光系列丛书编委，National Science Review杂志编委，Aggregate杂志顾问编委，Chinese Chemical Letters青年编委，National Science Review杂志客座编辑，Biomaterials杂志客座编辑。

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